1型糖尿病与其他内分泌疾病
赵艳艳秦贵军
中华糖尿病杂志,,08(10):-.
1型糖尿病（T1DM）是自身免疫介导的选择性胰岛β细胞损伤导致的胰岛素缺乏和糖代谢紊乱为特征的代谢性疾病。主要分为两型：1A型，即免疫介导T1DM，其突出特点是存在胰岛自身抗体和胰岛炎以及选择性的胰岛β细胞破坏，产生自身抗体包括谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛细胞抗体和胰岛素抗体等等，这些抗体反映了导致β细胞破坏的自身免疫过程[1]；1B型，即特发性糖尿病，是指具有严重胰岛素缺乏而无胰岛β细胞自身免疫证据的糖尿病，尤其多见于非裔和亚裔人群，该亚型胰岛素缺乏的病理基础尚未明了[2]。
1A型糖尿病是器官特异性自身免疫疾病，其发病与人白细胞抗原（HLA）复合物的DQ-A和DQ-B位点上的特殊倍体或等位基因高度相关，患者存在遗传学自身免疫耐受的异常，因此1A型糖尿病患者合并其他自身免疫性疾病的风险明显增加，如Graves病[3]、桥本甲状腺炎、Addison病、白癜风、乳糜泻、重症肌无力和恶性贫血等。这些合并疾病如未早期诊断，一旦发病后果十分严重，因此在无症状期根据相关线索进行筛查具有十分重要的临床意义，本文主要对T1DM易合并的其他内分泌疾病的易感因素、临床表现、筛查及治疗等方面作一简介。
一、自身免疫性多内分泌腺综合征自身免疫性多内分泌腺综合征（autoimmunepolyendocrinesyndromes，APS）是指由自身免疫反应引起多内分泌腺功能受损为主要表现的综合征。亦可累及其他非内分泌腺组织。其临床分型较复杂。有不同的分类方法，临床常用的是将其分为APS-Ⅰ型、APS-Ⅱ型和x连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征（IPEX），并且以T1DM发生风险显著增加为特征（IPEXAPS-ⅡAPS-Ⅰ)。
APS-Ⅰ型又称为自身免疫多内分泌腺病-念珠菌病外胚层营养不良症，包括原发性肾上腺皮质功能减退、甲状旁腺功能减退和慢性黏膜皮肤念珠菌病，3项中存在2项即可诊断APS-Ⅰ，还可伴有其他相关的免疫疾病。目前认为APS-Ⅰ与HLA无关，而是位于21号染色体的自身免疫调节基因（AIRE)突变所致的单基因疾病，AIRE基因突变导致转录因子表达下调，减少胸腺髓质上皮细胞和树突状细胞向发育中的T细胞递呈自身抗体，使自身抗原的中枢耐受缺失，自身反应性T细胞逃离到外周诱发多种自身免疫疾病。
大约18％的APS-Ⅰ型患者发生1A型糖尿病，但更多的患者仅有谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体阳性而并未进展为显性糖尿病。APS-Ⅰ型患者通常出现GAD抗体阳性，但该抗体并不与T1DM发病相关；相反，胰岛素抗体和蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A）则与T1DM发病相关，因此在APS-Ⅰ患者中GAD抗体并非筛查T1DM的理想指标。近年来发现APS-Ⅰ型患者有干扰素自身抗体且具有较高的诊断价值，几乎所有的APS-Ⅰ型患者都能检测出抗干扰素α、干扰素ω抗体[4,5]。同时，APS-Ⅰ型患者体内某些组织特异性自身抗体滴度升高，并且自身抗体活性通常与疾病的器官表现相关，APS-Ⅰ型患者体内21羟化酶抗体与肾上腺皮质功能不全相关，而甲状旁腺特异蛋白NALP5的自身抗体与甲状旁腺功能减退相关[6]。
APS-Ⅰ型的治疗以激素替代为主，原则上是按生理剂量补充受累内分泌腺分泌的激素，同时根据具体情况选择抗感染治疗、免疫抑制治疗或者对症治疗。
APS-Ⅱ型指原发性肾上腺皮质功能减退伴有自身免疫性甲状腺病（autoimmunethyroiddisease,AITD）和（或）T1DM，可伴有其他自身免疫性疾病，但是不伴有甲状旁腺激素功能减退症或念珠菌病，相较于APS-Ⅰ型，APS-Ⅱ型发病年龄晚，女性多发，呈现家族聚集，且患者通常伴发其他非内分泌自身免疫疾病，例如自身免疫性胃炎、乳糜泻以及白癜风等[7]。
值得一提的是，在APS-Ⅱ型中，尽管Addison病发病率较低，但与单独发病的T1DM和AITD相比，Addison病伴发其他自身免疫病的可能明显增高，约50％的Addison病患者合并有甲状腺炎，15%合并T1DM[8]。T1DM患者合并Addison病时，对胰岛素的需要量通常减少，并常伴有低血糖，而且可以不伴有Addison病特征性的皮肤色素沉着，对于21-羟化酶抗体的检测对于诊断Addison病的敏感性可达到95％以上。
目前认为APS-Ⅱ型与第6号染色体短臂上的HLA基因起主要作用。关于T1DM和Addison病的遗传学研究显示某些易感HLA单倍型为两种疾病共有，例如超过30％的Addison病患者携带DR3、DR4、DQ2和DQ8单倍型，该单倍型同样是T1DM易感基因[9]。
在APS-Ⅱ型中，除Graves病外，其他受累的内分泌腺功能均减退，应予相应的替代治疗。针对甲状腺功能亢进的治疗同单独患Graves病的治疗一致。应注意如果同时患有甲状腺功能减退和肾上腺皮质功能减退时，应先补充糖皮质激素纠正肾上腺皮质功能减退，再补充甲状腺素纠正甲状腺功能减退。因为甲状腺素会加速肝脏对糖皮质激素的清除，诱发肾上腺危象。APS-Ⅱ型的干预治疗如免疫抑制、诱导免疫耐受、免疫刺激等尚不成熟，仅在自身免疫糖尿病的动物实验中有一些进展。
免疫功能失调、多发性内分泌病、肠病及X染色体连锁综合征（immunodeficiencypolyendocrinopathyandenteropathyX-linked，IPEX综合征）：X染色体连锁的多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征是由位于X染色体的Foxp3基因突变所致的一种罕见的免疫系统遗传性疾病[10]，具有显著的免疫功能异常，表现为T1DM、多种免疫缺陷、围生期及婴儿期的顽固性腹泻，可伴有AITD、肾小球肾炎及湿疹性皮炎等。IPEX综合征的糖尿病常发生于新生儿，患儿胰腺组织呈典型的淋巴细胞浸润，并出现胰岛特异性自身抗体。部分病例同时表现有生长激素缺乏和肾上腺功能减退。IPEX综合征的部分临床表现与APS-Ⅰ重叠，但更为严重和极端，多数患儿在出生后2年内因生长发育迟缓或营养不良而死亡。
二、自身免疫性甲状腺疾病T1DM是器官特异性自身免疫疾病，患者易合并其他自身免疫性疾病，其中最多见的是自身免疫性甲状腺疾病。在一项旨在调查T1DM患者中甲状腺疾病患病率的德国和奥地利的多中心研究中，共纳入例T1DM患者，年龄在0.1~20岁，结果显示：21.6％的患者为甲状腺相关抗体阳性，与抗体阴性组相比，抗体阳性组年龄较大，而糖尿病病程较长，女性更多[11]。捷克的研究发现约30％的T1DM患者显示为甲状腺相关抗体阳性[12]。而美国的几项研究则显示25%~50％的T1DM患者合并甲状腺过氧化物酶抗体阳性[13]，明显高于对照组的10％阳性率。
T1DM和自身免疫性甲状腺疾病存在相同的遗传易患因素，实际上，当T1DM和自身免疫性甲状腺疾病发生于同一个体时，我们称之为自身免疫性多内分泌腺综合征Ⅲ型（APS-Ⅲ型）。研究发现AITD或T1DM相关的一些易感基因共同参与APS-Ⅲ型的发病，目前报道至少4个关于免疫调节方面的基因包括HLA-Ⅱ类基因、CTLA-4、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22以及X染色体上的Foxp3(forkheadboxp3）基因[14,15]。
研究发现，在糖尿病发病时甲状腺相关抗体阳性的患者易有甲状腺功能紊乱，尤其是抗甲状腺过氧化物酶抗体（antithyroidperoxidaseantibody,TPOAb）及甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulinantibody,TgAb）同时阳性者，但TPOAb阳性比TgAb阳性更有意义，且发现TPOAb滴度越高，发生甲状腺功能异常的可能性越大[16]。T1DM患者TAb阳性率与年龄密切相关，TPOAb常出现在儿童后期和青少年。在性别方面，多数研究发现，女性患者AITD的累计发病率明显高于男性；而随着糖尿病进展其甲状腺相关抗体及甲状腺功能异常的发生率将逐渐增加。因此，笔者认为应对所有T1DM患者尤其是TPOAb阳性者定期检测甲状腺相关抗体及甲状腺功能，特别是促甲状腺素（TSH)的定期检测，以早期发现亚临床甲状腺功能异常。此外，T1DM患者如果合并甲状腺毒症，可能使糖尿病患者原有的代谢控制更糟，并且导致患者所需胰岛素剂量增加，而合并甲状腺功能减退则可以增加糖尿病患者出现低血糖的频率。
三、Addison病Addison病，即原发性肾上腺皮质功能减退症，是指由于各种原因造成的肾上腺皮质功能破坏而导致的肾上腺皮质功能减退症。自身免疫是其中最常见的病因之一。自身免疫性肾上腺炎和Addison病与T1DM的关联主要见于APS。文献报道，Addison病可见于60%~70％的APS-Ⅰ型和70%的APS-Ⅱ型患者。基于Addison病的研究显示，与T1DM相似，它的发病与HLA-DR3具有强烈的相关性。Addison病的临床表现与患者肾上腺糖皮质激素、盐皮质激素以及雄激素缺乏的程度相关。与AITD和乳糜泻相比，它的发生频率更低，但在临床中，它会由于低血浆皮质醇浓度而导致肾上腺皮质功能减退，从而危及生命，因此仍应引起临床工作者的足够重视，笔者建议对于高危人群应进行21-羟化酶抗体以及HLA基因位点筛查。
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