本文原载于《中华胃肠外科杂志》年第11期
神经内分泌肿瘤（neuroendocrineneoplasm，NEN）是一类起源于消化道肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，具有神经内分泌标志物并能产生多肽激素，且有其独特的临床进展过程及治疗方法[1]。NEN可发生于全身各个部位，但约2/3NEN起源于胃肠道，在过去30年中，其发病率每年以6%的速度递增，从—年的1.0/增长到—年的3.65/[2]。本研究旨在对局部晚期消化道NEN及肝转移瘤的外科治疗原则以及目前胃肠NEN分级的现状进行评述，以期能够为临床工作提供参考，引起思考。
一、胃肠神经内分泌肿瘤分类分级WHO（版）分类[3]把NEN分为分化良好的神经内分泌瘤（neuroendocrinetumor，NET）和低分化的神经内分泌癌（neuroendocrinecarcinoma，NEC），NET进一步分为G1与G2级，而NEC（G3级）分为小细胞和大细胞肿瘤。这样分类，容易使临床医生或患者误认为NET为良性肿瘤，只有NEC是恶性肿瘤。实际上所有的NEN都有恶性潜能，其中50%为局限性，25%为区域浸润，25%在诊断时即有远处转移，包括NETG1患者[4]。此外，G1、G2及G3的分级主要基于组织分化程度（核分裂象数）和细胞增殖活性（Ki-67阳性指数）确定。但有研究显示，部分NEN患者核分裂象数评估为G2级但Ki-67评估为G3级，按WHO分类的定义应为G3级，但这类患者的预后比两者评估一致的G2级患者更差，但却优于两者评估一致的G3级患者，因此，作者认为，应对G3级患者进一步细分[5]。中国胃肠胰NEN专家共识提出，对组织学上属于分化好但Ki-67指数高（20%~50%，一般不超过60%）的病例，推荐诊断为"高增殖活性神经内分泌肿瘤"[6]。这改变了WHO分类分级中对G3的定义，这类患者是按NET治疗还是按NEC治疗？其复发、转移与G1、G2级患者比较有无区别？在无明确结论前，我们认为不宜应用"高增殖活性神经内分泌肿瘤"这一术语。
ENETS分级系统则是指肿瘤固有的生物学恶性程度，统称为神经内分泌肿瘤，级别越高，其恶性程度越高，类似于胃肠间质瘤的风险分级。有研究发现，按ENETS分级，G1、G2和G3级患者的5年生存率分别为95.7%，73.4%和27.7%[7]。该分类简单实用，更利于指导临床实践。但是，G1、G2与G3级之间是否会转变？Dumars等[8]依据核分裂象数和Ki-67来研究41例同时性或异时性肝转移性NET患者的分级结果时发现，39%（16/41）的原发性肿瘤与肝转移瘤的分级不同，有13例患者其分级提高（G1级变G2级），提示原发性NET在疾病进展过程中其分级会发生变化。另外，NET和NEC是分化程度不同的同一类肿瘤还是两类肿瘤？研究发现，高分化的NET和低分化的NEC起源于不同的肿瘤干细胞。Kl?ppel[9]认为，低分化NEC肿瘤细胞来源于小肠干细胞，而高分化NET则起源于携带染色体11q13等位基因缺失的预编程神经内分泌细胞（小肠干细胞进一步分化后的前体细胞），因此与肺的类癌不同于小细胞肺癌一样，应属于不同种类的肿瘤。总之，对胃肠NEN的分类与分级仍有许多疑问，有待临床研究结果来回答。
二、局部晚期NEN的外科治疗局部晚期消化道NEN是指肿瘤已发生区域淋巴结转移，或肿瘤巨大并已侵犯周围脏器、神经及血管等[10]。目前，对于可切除的消化道NEN首选外科手术治疗，已基本达成共识[11]。但对局部晚期患者的治疗，仍然存在许多争议，对需手术的病例，原则上应按胃肠道癌行标准或扩大根治术。Birnbaum等[12]报道G1和G2级进展期NEN患者能够通过手术获益，G3级患者获益不明显。Steinmüller等[13]则报道，对于局部晚期NEN患者，R0切除相较于R1或R2切除有着更好的预后，因此，应积极手术治疗。鉴于NEN有多发可能，术中应仔细行包括胃、十二指肠、小肠、结直肠等在内的全消化道探查以免遗漏。
1．胃NEN：
与其他部位的NEN不同，胃NEN根据肿瘤特点和生物学行为可分为4型：1型继发于慢性萎缩性胃炎导致的胃酸分泌减少，临床中最常见，常为G1级，表现为多发胃底小息肉状肿瘤；2型由胃泌素瘤分泌大量胃泌素导致卓-艾综合征引起，多为G1或G2级，患者常伴有多发性内分泌腺瘤病（multipleen-docrineneoplasiatype1，MEN-1）；3型多为单发且体积较大（2cm）的肿瘤，为G2或G3级；4型为单发肿瘤，体积较3型大，组织学分级是G3级。3型和4型均不伴血清胃泌素升高。1型胃NEN，当直径2cm时可选择内镜下切除，内镜切除前应行超声内镜明确肿瘤侵犯层次及有无淋巴结转移；当肿瘤累及黏膜下层、淋巴结或远处转移时应根据肿瘤的部位和大小行局部切除，胃部分或全部切除，同时清扫相应淋巴结。2型患者手术目标在于切除产生胃泌素的组织，对于胃窦G细胞增生所致的胃泌素过多，行胃窦切除或半胃切除即可治愈，但胃窦G细胞增生所致的卓-艾综合征是否属于NEN仍未有定论。卓-艾综合征和MEN-1引起的高胃泌素血症主要由位于胰腺和十二指肠的胃泌素瘤所致，因此治疗不是直接针对胃，而是按胰腺或十二指肠胃泌素瘤的治疗原则。对于3型患者如为G2级，虽有作者认为可行局部切除，但我们认为肿瘤直径超过2cm者应与4型患者一样，如无远处转移，应根据周围脏器、血管侵犯程度行标准的或联合脏器切除的扩大根治性手术，并清扫胃周相应淋巴结[14]。
2．十二指肠NEN：
十二指肠NEN较少见，约占4%，其手术方式的选择仍存争议。目前，多数学者认为，当肿瘤2cm，存在周围淋巴结转移或血管神经侵犯时，需积极行手术治疗，包括肿瘤的切除及周围淋巴结清扫，壶腹部肿瘤可选择标准的胰十二指肠切除术或保留胰腺的十二指肠切除术并行壶腹重建[15,16]。十二指肠胃泌素瘤的恶性程度较高，常合并胰腺胃泌素瘤，约一半的患者常出现区域淋巴结转移，ENETS建议应行传统的开腹手术做根治性切除加周围淋巴结清扫，术中全面探查腹盆腔及器官，寻找转移病灶及肿大淋巴结[17]。
3．小肠NEN：
小肠NEN手术切除后预后良好，Jann等[18]报道，Ⅰ~Ⅱ期5年生存率为%，Ⅲ期为94.1%，Ⅳ期为84.8%。因此，小肠NEN应积极行根治性手术切除，手术应联合病灶、区域转移灶及肠系膜淋巴结一并切除，术中应探查全小肠以排除其他部位肿瘤可能，手术过程中需避免损伤根部血管导致短肠综合征，此外，肠旁路手术应尽量避免；若肿瘤位于末端回肠，则应行右半结肠切除术。
4．阑尾NEN：
大多数阑尾NEN是经手术后病理证实的，若肿瘤1cm，未侵犯肌层及神经血管，则不需追加手术，术后需定期随访；而对于侵犯阑尾系膜、神经、血管及周围淋巴结转移，肿瘤2cm或阑尾根部有肿瘤残留以及G2的阑尾NEN，均推荐行右半结肠切除术[19]。阑尾杯状细胞类癌是阑尾NEN的一种特殊类型，恶性程度高，类似于侵袭性的腺癌，推荐行标准右半结肠切除术[20]。
5．结直肠NEN：
对于播散转移风险较低、肿瘤直径2cm且局限于黏膜或黏膜下层的结直肠NEN，可以采用内镜下切除或经肛门切除。30%~40%结肠NEN诊断时已发生转移，应积极行根治性右半结肠切除或左半结肠切除，并联合系膜及淋巴结清扫。直肠NEN发生区域淋巴结转移时，按直肠癌手术行标准的直肠全系膜切除术（totalmesorectalexcision，TME）[21]。
三、可切除肝转移性NEN的手术治疗原则NEN肝转移灶、原发病灶及区域转移淋巴结切除对患者的长期生存和生活质量有益，其5年和10年生存率分别46%~86%和35%~79%[22]。Mayo等[23]研究报道了例NEN肝转移行肝切除患者的临床资料，虽然术后5年内的复发率高达94%，但其5年和10年生存率达74%和51%。肝转移瘤切除的适应证为：G1~G2级NEN、无不可切除的肝外转移灶、Ⅰ型或Ⅱ型肝转移瘤切除后预计残肝保留至少30%、无类癌心脏病（carcinoidheartdisease，CHD）[24]。对可切除肝转移瘤的G3级患者，是否行肝转移瘤切除尚存争议。有报道认为，G3级患者肝转移瘤切除无论是R0切除还是减瘤术（90%切除），与非手术患者比较，均可使患者生存获益（5年生存率74%比30%），但更多的学者认为，G3级患者因其极高的复发转移率，肝转移瘤的手术切除并不能使患者获益[25]。
可切除肝转移瘤的手术方式需根据肝转移病灶大小、数量、位置及切除后剩余肝容量等指标，选择肿瘤局部切除、肝段切除、肝部分切除、肝叶切除、半肝抑或肝三叶切除，以及肝切除或联合射频消融等治疗。针对Ⅱ型及部分Ⅲ型患者，有学者提出通过联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）来治疗肝转移瘤。Tanaka等[26]研究通过ALPPS治疗肝转移瘤取得了一定进展，然而，ALPPS治疗NEN肝转移瘤的效果有待进一步研究。由于极高的术后复发率及ALPPS潜在的手术风险，对胃肠NEN肝转移患者应用这一术式需慎重。
原发灶和肝转移灶均可切除者，提倡行一期手术，与胃癌、结直肠癌不同，不建议行新辅助治疗。手术顺序应先行肝脏手术，可避免先行胃肠道手术对腹腔的污染，减少肝手术术后感染机会，同时可避免在行大范围肝切除需阻断肝门引起的胃肠道淤血水肿对胃肠吻合口的影响，减少术后吻合口瘘的并发症。
对一小部分NEN肝转移不可切除患者，可用肝移植治疗。Le等[27]回顾了例NEN肝转移患者的治疗结果，其中17%患者因肝移植的并发症死亡，5年总生存率为52%，提示，即使术后死亡率很高，但肝移植对于肝脏转移的患者仍是一种有效的治疗方法。NEN肝转移患者应用肝移植的适应证包括：高分化的NET，Ki-%；年龄55岁；肿瘤稳定至少6个月；移植前R0切除原发肿瘤；肿瘤侵犯肝脏50%；无其他肝外疾病等。
四、不可切除肝转移性NEN的治疗对于不可切除的肝转移性NEN，可采取肝动脉化疗栓塞（transarterialchemoembolization，TACE），射频消融（radiofrequencyablation，RFA）、微波、冷冻等局部治疗及选择性内放射治疗（selectiveinternalradiotherapy，SIRT）[28]以及肽受体放射性核素治疗（peptidereceptorradionuclidetherapy，PRRT）等[29]。还可用系统化疗、长效生长抑素、靶向及干扰素治疗等。同时需密切复查肿瘤变化，每2~3个月复查CT、MRI及超声等，以评估治疗效果。在这些治疗中，我们认为TACE应成为首选。同时根据各种治疗方法的适应证仔细选择，优化治疗方案，通常需行序贯治疗，以使患者最大获益。若经过综合治疗后肿瘤有切除可能，仍建议手术治疗。值得一提的是，对类癌综合征或胃泌素瘤所致消化性溃疡患者，肝转移灶虽不能根治切除，但切除90%肝转移灶对患者有益。
五、肝转移性NEN不可切除的原发灶治疗原则有高达15%~80%的NEN存在不可切除的肝转移病灶[30]。对有不可切除肝转移灶的NEN患者，其原发灶是否应切除还存在争议。有学者认为，切除原发病灶特别是小肠的原发灶，可以解除疼痛、出血、穿孔及梗阻等并发症，并可减轻内分泌症状，延长生存时间[31]。即使行90%原发肿瘤切除的减瘤术，仍可使患者生存获益[32]。
总之，手术是唯一可能治愈胃肠NEN的手段。对于局部晚期的胃肠NEN患者，应按胃肠道癌行标准或扩大根治术。对原发灶不能切除或已发生远处播散等无法行根治性手术的患者，若存在内分泌症状，可行减瘤手术；若肿瘤引起出血、梗阻等症状，姑息性手术也可使患者生存获益。肝转移灶不能切除而原发灶可切除者则应切除原发灶。如肝转移灶可切除且患者能耐受手术者，提倡行一期手术切除原发灶与肝转移灶。当肝转移灶不可切除时，可选择TACE、系统化疗、生物治疗、靶向治疗及（或）联合RFA等局部治疗，以控制肿瘤进展和症状。
参考文献（略）
（收稿日期：-09-01）
（本文编辑：王静）
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