早期胃癌的自然病程
陈庆主任—一、早期胃癌自然病程的概述年日本消化内镜学会将早期胃癌定义为：胃癌浸润深度局限于胃黏膜内或黏膜下，无论是否伴有淋巴结的转移。之所以将早期胃癌这样定义，很大程度上是因为此类胃癌的发展过程以及预后和进展期胃癌差别较大，已有大量的前瞻性对照研究证实，但以上早期胃癌的研究是基于医学干预的前提下进行的，而非干预情况下早期胃癌的自然发展史又是怎样的呢?所谓早期胃癌自然病程是指在非医学干预前提下，从发现早期胃癌(通过临床检查或筛检)到其转变为进展期以致患者死亡的疾病发展全过程。Tsukuma等最先认识到了解早期胃癌自然病程的重要性，并为此作了大量的努力，到年底他们不同步的追踪随访了未经治疗的7l例早期胃癌，经6—个月的随访后有20例仍处于早期胃癌阶段，36例转变为进展期胃癌，5年转变为进展期的概率为63％，持续为早期胃癌的中位时间为44个月，在38例一直未实施手术的患者中，他们的生存期13—个月，中位生存期为72个月，5年存活率为62．8％，33例延期手术的患者19例死于胃癌，中位生存期个月，5年存活率78．1％，可以看出早期发现早期治疗有助于减少胃癌的死亡率，同时可以看出早期胃癌的病程发展相对缓慢，即便延期手术仍对改善早期胃癌预后有益，但是如果不予以及时治疗，将加速转变为进展期而最终导致患者死亡。研究不足之处在于：早期胃癌的诊断仅限于内镜和少量的病理依据，准确性欠佳；所选择的病例平均年龄是64．1岁，患者年龄过大必然会存在有部分患者因其他疾病死亡的情况，使得病例无代表性；失访较多。Nogueira等对9l例接受手术治疗的早期胃癌患者进行随访，统计得到5年生存率为85％，10年生存率为80％，对照比较Tsukuma等人的研究结果，接受手术治疗的早期胃癌患者预后明显好于未接受任何治疗的患者。王国清等对筛检得到的3l位早期胃癌患者分为两组进行随访，前一组17例因各种原因拒绝治疗，12例死于胃癌，5例死于其他疾病，5年自然生存率为76．47％，10年自然生存率为23．53％，后一组14例分别接受手术和其他方法治疗，5年生存率为71．43％，10年生存率为50．00％，两者5年生存率无统计学意义，而10年生存率有明显区别(P0．05)。可见早期胃癌发展到进展期是一个缓慢的过程，在此过程中选择适当的治疗时机非常重要，不应过度治疗，亦不应延误治疗，此研究同样存在样品数量少代表性差的问题，但所有病例均是通过筛检得到，较Tsukuma等通过临床检查得到的病例在自然病史发展方面更具有代表性。Everett等则认为某些早期胃癌是一种假性疾病，只有少数最终转变为进展期胃癌，而大多数会长期维持在这种假性疾病状态。但他们的研究未被得到广泛的认可，可能是研究存在“过度诊断”的情况，也可能是早期胃癌的发现时间存在先后关系，更早期的发现可能会有更好的预后，同时也不排除早期胃癌的病理诊断仍可进一步的划分，某些早期胃癌亚型会长期处于“冬眠”状态，而免疫组化、肿瘤相关指标和细胞表型的进一步深入研究将有助于早期胃癌的分类更加细化。二、影响早期胃癌自然病程的因素早期胃癌的发展过程对每一个患者来说各不相同，同样都是早期胃癌，即使浸润的深度范围都一样，每个患者的年龄、性别、身体状况也各不一样，因此要研究早期胃癌的自然病程，不仅要了解胃癌本身的发展过程还要研究影响其发展的各个因素。Borie等随访了例接受手术治疗的早期胃癌，系统全面的比较了有无淋巴结转移、淋巴结与淋巴管转移、淋巴结转移数目(15和15个)患者的5年生存率，显示有、无淋巴结转移患者的5年生存率差异显著(P=0．)，而淋巴结与淋巴管转移、淋巴结转移数目多少患者的5年生存率差异无统计学意义(P0．05)。另外还发现极少数早期胃癌患者有N3、N4的淋巴结转移，当然这源于手术操作者的精细检查和更广范围的切除，同时提示了早期胃癌预后的不确定性，即此类患者虽为早期胃癌但手术后极有可能复发，预后也差，这也解释了为什么极少数早期胃癌在毫无征兆的前提下迅速转变为进展期甚至死亡。Moral等追踪随访了48例手术后的早期胃癌患者，比较了不同浸润深度患者5年生存率，黏膜内94％、黏膜下86％、表浅肌层67％(P0．05)，同时还比较了不同病变大小患者5年生存率，直径2cm％、直径2—5cm86％、直径5cm33％(P0．)。Sheen-then等则认为胃体部肿瘤在进行根治手术后较其他部位肿瘤预后好，另外年龄、性别、肿瘤性质、手术类型，都对早期胃癌的预后有一定的影响。影响早期胃癌预后的各因素之间有时并不是独立的，可能会存在特定的联系，Everett等对肿瘤浸润深度和淋巴结转移的关系进行了相关分析，发现它们之间有一定的相关度，也就是说它们不是影响肿瘤的预后的单独因素，而年龄、性别等因素对肿瘤预后的影响不受其他因素的干扰，能单独影响肿瘤的预后。在临床工作中，每一位患者的肿瘤浸润深度、淋巴结转移情况、身体状况等都各不相同，加之早期胃癌发现时间的不同，这就必然导致了早期胃癌预后的多样性，如果能依据影响早期胃癌预后的各个因素建立—个系统的评分体系，势必能对早期胃癌的治疗有更大的指导意义。三、癌前病变发展到早期胃癌的自然病程我们所说的癌前病变通常是指胃上皮的异型增生(dysplasiaofthegastricmucosa)，而异型增生的定义在东西方国家之间一度存在重大的分歧，导致了诊断的混乱，新的悉尼标准将其分为轻度和重度两个类型，重度的异型增生被视为癌前病变，而轻度的异型增生被看作是癌瘤最早的直观可视阶段，并将重度异型增生、非浸润性胃癌和可疑浸润性胃癌共同称为非浸润性肿瘤，同时为了消除以往异型增生的模糊概念，在悉尼标准的基础上，年WHO新肿瘤分类标准中引入了上皮内瘤变的概念来取来以往的异型增生。Correa的研究显示，胃癌的演变过程可以描述为一个连续的组织学事件，即幽门螺杆菌(Hp)感染-慢性弥漫性炎症-黏膜萎缩-肠化生-异型增生-浸润性癌的模式，相关数据显示每例Hp感染的患者中，有50例将发展为慢性萎缩性胃炎，40例将发展为肠上皮化生，8例将发展为异型增生，但最终转变为胃癌的只有1、2例。Hp感染的患者近一半将转变为慢性胃炎，部分长期的慢性胃炎患者会转变为萎缩性胃炎，通常还会伴有肠上皮化生，但即使在胃癌发病率很高的地区，其发生异型增生的比例仍然很低，最终转变为胃癌的患者就更少了，可是一旦转变为异型增生，特别是重度异型增生，其短期内转变为早期胃癌乃至进展期胃癌的几率将极大升高，Lansdown等对13例重度异型增生的患者进行了15个月的随访，有11例转变为早期胃癌，比例高达85％，Saraga等对85例异型增生的患者进行随访，42个月后有18例转变为早期胃癌，其中17例来自重度异型增生，l例来自轻度异型增生，Farinati等对49例异型增生的患者进行了长达5年的随访，1年、5年的早期胃癌转变率分别为22．45％和32．65％，并经过相应的统计后得出，胃上皮的重度异型增生转变为早期胃癌的相对危险度是轻度异型增生的5倍，可见轻度异型增生短期内癌变的几率较小，甚至大部分的患者将长期停留在此阶段，长期随访是其主要的治疗手段，而重度异型增生短期内的癌变几率很大，有必要尽早的对其进行干预性治疗，预防其向早期胃癌的转变，改善患者的长期预后。四、早期胃癌自然病程研究存在的困难早期胃癌的自然病程研究是一项复杂、长期的工程，涉及到临床医学、流行病学、伦理学等多门学科，其间有许多不可人为控制的干扰，首先内镜诊断早期胃癌的准确性只有80％左右，有20％的患者可能已经是进展期，其次早期胃癌的诊断标准尚未完全统一。再次，以上已经提到早期胃癌及时手术切除后预后明显好于无干预情况，即使是延期治疗也会有更好的预后，这使得绝大多数早期胃癌的患者在发现初期就选择了手术治疗，导致了研究早期胃癌自然病程时存在病例数少、统计学结果缺乏说服力的问题，同时以上研究选择的病例往往是因为患者年龄较大不能耐受手术，但近年来内镜下黏膜切除术不断发展和推广，使得研究处于一个尴尬的境地：有研究价值的病例将进一步减少。但我们也许可以转换一下研究的思路，比如从基因工程或建立高质量的动物模型等基础医学方面着手，或许能获得意想不到的效果，这也是值得期盼的一面。五、了解早期胃癌自然病程的意义胃癌是目前世界上发病率最高的几种肿瘤之一，每年新增患者达，而且随着检查手段的完善，早期胃癌比例在不断提高，当我们发现早期胃癌的患者后，如何制定一个治疗方案，既能让患者得到有效的治疗，又能尽量减轻患者的治疗痛苦，最大程度的提高生活质量，又能合理的节约国家的医疗资源，是目前摆在我们面前急需解决的问题。而早期胃癌的自然病程是我们合理治疗临床患者的有效依据：第一，如何处理癌前病变?目前癌前病变的治疗已不再局限于长期随访，结合其自然病史的发展过程，对重度的异型增生，提前的干预性治疗有利于长期预后。第二，是否应该治疗早期胃癌?如果某些类型的早期胃癌自然病程像Everett等所说的是一种假性疾病，极少转变为进展期胃癌，不会对患者的生命构成威胁，也就谈不上什么治疗，既减少了患者的治疗痛苦，也节约了医疗资源。第三，何时治疗早期胃癌?王国清等对照比较了手术和非手术早期胃癌患者的5年生存率并无统计学意义，而10年生存率前者明显好于后者，也就是说过早的治疗并不能在短期内给患者带来更好的预后，对于那些有严重基础性疾病不适合手术的患者，适当的延期手术可能并不影响患者预后。第四，如何治疗早期胃癌?早期胃癌是一个发展相对缓慢的疾病，许多老年早期胃癌患者往往不是死于胃癌本身而是死于其他疾病，这就使得我们在给老年患者制定治疗方案时必须考虑到患者自身的身体状况，过度过重的治疗方案其相关副作用有时反而会缩短患者的生存期，而且还降低了患者的生活质量。综上，早期胃癌自然病程目前的研究成果是得到肯定的，在现有的临床治疗中也起到了一定的指导作用，但仍有许多问题有待进一步解决，而解决这些问题是我们临床医师为患者制定最合理的治疗方案的关键，但传统的研究方法在目前又面临着病例日渐减少的困难，基因工程和建立高质量的动物模型必然是未来早期胃癌自然病程研究的主要方向，早期胃癌自然病程的研究任重而道远。好在内镜下治疗术近年来发展迅速，已成为早期胃癌治疗的首选方法，势必使得更多的早期胃癌患者得到及时治疗。文章来源：胃肠肿瘤外科zhizi质子重离子鍖椾含涓鍖婚櫌濂戒笉濂?鍖椾含鍝棿鐧界櫆椋庡尰闄㈠ソ