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羔羊胃提取物维B12胶囊治疗慢性萎缩性胃炎伴肠化生的病理效果及其影响因素*
刘洁张剑韩川薛鲜敏聂燕时永全#医院消化内科()
背景:慢性萎缩性胃炎伴肠化生与胃癌的发生关系密切。研究发现，羔羊胃提取物维B12胶囊(简称羔羊胃)可能通过促进大鼠胃黏膜腺体增殖、抑制腺体凋亡以及抑制氧化应激反应从而逆转胃黏膜萎缩和肠化生。目的:探讨羔羊胃治疗慢性萎缩性胃炎伴肠化生的病理效果及其影响因素。方法:纳入年6月—年6医院就诊的例慢性萎缩性胃炎伴肠化生患者，所有患者均口服羔羊胃2粒，3次/d，分别于治疗6个月和12个月行胃镜检查和胃黏膜组织活检，根据治疗前后OLGA分期和OLGIM分期变化来评估治疗效果，采用单因素分析和多因素分析探讨影响疗效的因素。结果:治疗6个月后，患者的OLGA分期有效率为49．7%，OLGIM分期有效率为32．9%，总有效率为64．7%。治疗12个月后，OLGA分期有效率为56．4%，OLGIM分期有效率为41．8%，总有效率为70．9%。单因素分析显示，OLGA分期与文化程度、油炸食品、他汀类药物、抗菌药物相关，而OLGIM分期与年龄相关。多因素分析显示文化程度、油炸食品、抗菌药物为羔羊胃影响OLGA分期的独立因素。结论:羔羊胃能显著降低慢性萎缩性胃炎伴肠化生患者的OLGA和OLGIM分期，提示该药物可能降低患者的胃癌发病风险，在胃癌的预防方面具有较好的临床应用前景。
关键词胃炎，萎缩性;化生;OLGA分期;OLGIM分期;治疗;危险因素
PathologicalChangesandInfluencingFactorsofLamb’sTripeExtractandVitaminB12CapsuleinTreatmentofChronicAtrophicGastritisWithIntestinalMetaplasiaLIUJie，ZHANGJian，HANChuan，XUEXianmin，NIEYan，SHIYongquan．DepartmentofGastroenterology，XijingHospital，AirForceMilitaryMedicalUniversity，Xian()Correspondenceto:SHIYongquan，Email:shiyquanfmmu．edu．cnBackground:Chronicatrophicgastritiswithintestinalmetaplasiaiscloselyrelatedtothedevelopmentofgastriccancer．StudieshaveshowedthatLamb’sTripeExtractandVitaminB12capsule(LTEVB12)mayreverseatrophyandintestinalmetaplasiabypromotinggastricmucosalglandproliferation，inhibitingglandapoptosisandinhibitingoxidativestressresponseinrats．Aims:ToexplorethepathologicalchangesandinfluencingfactorsofLTEVB12intreatmentofchronicatrophicgastritiswithintestinalmetaplasia．Methods:AtotalofpatientswithchronicatrophicgastritiswithintestinalmetathesisfromJunetoJuneatXijingHospitalwereenrolled．AllpatientsweretreatedwithLTEVB12(2capsulestid)．Gastroscopyandgastricmucosalbiopsieswereperformedat6monthsand12monthsaftertreatment．ThetherapeuticeffectofthedrugwasevaluatedaccordingtothechangesofOLGAstagingandOLGIMstagingbeforeandaftertreatment．Theinfluencingfactorswereanalyzedbyunivariateanalysisandmultivariateanalysis．Results:After6monthsoftreatment，theeffectiveratesonOLGAstagingandOLGIMstagingwere49．7%and32．9%，respectively．After12monthsoftreatment，theeffectiveratesonOLGAstagingandOLGIMstagingwere56．4%and41．8%，respectively．Thetotaleffectiveratesof6monthsand12monthstreatmentwere64．7%and70．9%，respectively．Univariateanalysisshowedthateducation，friedfood，statinsandantibioticswerecorrelatedwithOLGAstaging，whileagewascorrelatedwithOLGIMstaging．Multivariateanalysisshowedthateducation，friedfoodandantibioticswereindependentfactorsofOLGAstaging．Conclusions:LTEVB12cansignificantlyreducetheOLGAstagingandOLGIMstaginginpatientswithchronicatrophicgastritiswithintestinalmetaplasia，whichsuggeststhatLTEVB12hasthepotentialtoreduceriskofgastriccancerandhastheprospectsofclinicalapplicationinpreventionofgastriccancer．KeywordsGastritis，Atrophic;Metaplasia;OLGAStaging;OLGIMStaging;Therapy;ＲiskFactors目前认为慢性萎缩性胃炎(chronicatrophicgastritis，CAG)与胃癌的发生关系密切。Correa模型指出，肠型胃癌的发生是一个多步骤、多阶段的渐进过程，即正常胃黏膜-慢性非萎缩性胃炎(chronicnon-atrophicgastritis，CNAG)-CAG-肠化生(intestinalmetaplasia，IM)-异型增生-胃癌［1］。CAG和IM被认为是胃癌的癌前病变。有研究显示，单纯萎缩的年癌变率为0～2%，而合并IM的CAG癌变率可高达10%［2-4］。目前认为，根除幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp)感染虽然能在一定程度上逆转胃黏膜萎缩，但并不能逆转IM。研究显示，羔羊胃提取物维B12胶囊对胃黏膜萎缩和IM均具有一定的逆转作用［5］。进一步研究发现，羔羊胃提取物维B12胶囊可能通过促进大鼠胃黏膜腺体增殖、抑制腺体凋亡以及抑制氧化应激反应从而逆转萎缩和IM。但目前尚缺乏羔羊胃提取物维B12胶囊阻断或降低CAG患者胃癌发病风险的研究。本研究通过比较治疗前后患者慢性胃炎分级分期评估系统OLGA(operativelinkforgastritisassessment)和慢性胃炎肠化生分级分期评估系统OLGIM(operativelinkforgastritisintestinalmetaplasiaassessment)变化，旨在间接评估羔羊胃提取物维B12胶囊对CAG伴IM患者胃癌发病风险的影响。对象与方法一、研究对象纳入并随访年6月—年6月至医院消化内科门诊就诊的例CAG伴IM患者。纳入标准:①年龄18～70岁;②近三个月内经上消化道内镜检查和组织病理活检诊断为CAG伴IM。排除标准:①既往诊断为恶性肿瘤;②既往有胃部手术史;③处于哺乳或妊娠期;④患有甲状腺功能减退症、肾上腺功能不全、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、系统性血管炎等内分泌疾病或自身免疫病;⑤患有严重精神疾病;⑥拒绝药物治疗;⑦上消化道内镜和病理检查诊断为胃癌或伴有高级别上皮内瘤变的患者;⑧患有严重肝肾功能不全的患者;⑨临床病理资料不全者。收集患者的一般情况、饮食习惯、行为特征(吸烟、饮酒)、疾病史、用药史等资料。纳入病例中男性例，女性56例;平均年龄(54．4±8．8)岁;Hp感染率为79．8%(/)。二、研究方法1．治疗方法:所有患者口服羔羊胃提取物维B12胶囊(新疆生化药业有限公司生产，55单位/粒)2粒，3次/d，疗程12个月。同时，对Hp感染的患者给予含铋剂的四联方案并确认根除成功。分别于治疗6个月和治疗12个月时复查胃镜及其黏膜组织病理学检查。2．胃黏膜组织活检方法:根据慢性胃炎新悉尼系统组织学诊断标准进行活检取材，部位分别为胃窦大弯侧、胃窦小弯侧、胃体大弯侧、胃体小弯侧、胃角5个部位。3．疗效评估:根据OLGA和OLGIM胃癌风险分期评估方法计算患者的胃黏膜萎缩和IM分期，并比较治疗前以及治疗后6个月和12个月的分期变化。OLGA和OLGIM分期降低1期及以上为治疗有效，任一分期有效为总体有效，两者都有效为均有效。三、统计学分析应用SPSS22.0统计学软件。采用单样本Kolmogorov-Smirnov检验来检验连续变量的正态性，非正态分布变量以M表示，正态分布的变量以x珋±s表示，组间比较采用方差分析;计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验，等级资料的多个样本比较采用Kruskal-WallisH检验。采用单因素分析、多因素回归分析探讨影响羔羊胃提取物维B12胶囊有效率的独立危险因素，计算比值比(OＲ)值及其95%CI。P＜0．05为差异有统计学意义。结果一、羔羊胃提取物维B12胶囊治疗后患者OLGA分期和OLGIM分期变化例CAG伴IM患者完成了6个月的治疗和随访，例完成了12个月的治疗和随访。治疗6、12个月后，OLGA和OLGIM分期的0期、Ⅰ期患者明显增多、而Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者明显减少(表1、表2)。表1治疗6个月前后OLGA、OLGIM分期分布情况(n)组别例数OLGA分期OLGM分期0期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期0期Ⅰ期Ⅱ期?Ⅲ期Ⅳ期??治疗前412633治疗后302555342表2治疗12个月前后OLGA、OLGIM分期分布情况(n)组别例数OLGA分期OLGM分期0期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期0期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期治疗前274334243治疗后281726211进一步分析发现，羔羊胃提取物维B12胶囊治疗6个月后，49．7%(86/)的患者OLGA分期降低，32．9%(57/)的患者OLGIM分期降低，64．7%(/)的患者OLGA和(或)OLGIM分期降低，17．9%(31/)的患者OLGA和OLGIM分期均降低(图1);羔羊胃提取物维B12胶囊治疗12个月后，56．4%(62/)的患者OLGA分期降低，41．8%(46/)的患者OLGIM分期降低，70．9%(78/)的患者OLGA和(或)OLGIM分期降低，27．3%(30/)的患者OLGA和OLGIM分期均降低(图2)。羔羊胃提取物维B12胶囊治疗6个月与12个月的疗效相比差异无统计学意义(P＞0．05)。图1羔羊胃提取物维B12胶囊治疗6个月的OLGA和OLGIM分期有效率图2羔羊胃提取物维B12胶囊治疗12个月的OLGA和OLGIM分期有效率治疗前，OLGA、OLGIM的高危分期(Ⅲ期和Ⅳ期)比例较高;治疗后，高危分期比例明显下降，而低危分期比例明显升高;治疗后与治疗前的分期分布相比差异有统计学意义(P＜0．01;图3、图4)。说明羔羊胃提取物维B12胶囊对萎缩和IM有明显的逆转作用。进一步分析显示，治疗6个月和12个月后OLGA高危分期比例较OLGIM分期降低更明显，差异有统计学意义(P＜0．05)。提示羔羊胃提取物维B12胶囊治疗萎缩的疗效优于IM。此外，治疗12个月的萎缩完全消失(OLGA0期)和IM完全消失(OLGIM0期)的比例高于治疗6个月，但差异无统计学意义(P＞0．05)。图3羔羊胃提取物维B12胶囊治疗6个月前后的OLGA和OLGIM分期分布图图4羔羊胃提取物维B12胶囊治疗12个月前后的OLGA和OLGIM分期分布图二、羔羊胃提取物维B12胶囊疗效的影响因素分析单因素分析结果显示，文化程度低、未食用油炸食品、未服用他汀类药物、服用抗菌药物者的OLGA分期有效率明显高于文化程度高、食用油炸食品、服用他汀类药物、未服用抗菌药物的患者，差异均有统计学意义(P＜0．05);而＜55岁者的OLGIM分期有效率显著高于≥55岁者(P＜0．05;表3)，提示年龄是影响羔羊胃提取物维B12胶囊逆转IM的惟一影响因素。进一步对OLGA分期相关因素行多因素回归分析，结果显示文化程度、食用油炸食品、使用抗菌药物为影响羔羊胃提取物维B12胶囊疗效的独立因素(P＜0．05;表4)，文化程度低、不食用油炸食品、既往使用抗菌药物的患者更易从羔羊胃提取物维B12胶囊的治疗中获益。表3羔羊胃提取物维B12胶囊疗效相关因素的单因素分析(n)相关因素例数OLGA分期OLGIM分期无效有效P值无效有效P值性别0..男61567443女年龄0..＜55岁≥55岁文化程度a0..低高高盐饮食b0..无有腌制食品b0..无有熏制食品b0.0.无有隔夜菜b0..无有油炸食品b0..无有他汀类药物c0..未服用服用NSAIDs药物c0..未服用13972676服用二甲双胍c0..未服用服用维生素c0..未服用服用抗菌药物d0..未服用服用Hp感染0..阴性阳性70689642胆管疾病e0..无14009050有蔬菜f0..少多水果g0..少多吸烟h0..无有饮酒i0..无有a文化程度高为高中以上，文化程度低为高中及以下;b食用高盐饮食、腌制食品、熏制食品、隔夜菜、油炸食品指每月≥4次;c服用他汀类药物、NSAIDs药物、二甲双胍、维生素指服用每周≥3次且持续半年以上;d服用抗菌药物指半年内连续服用≥3d/次;e胆管疾病包括胆囊结石、胆囊息肉、胆囊炎;f食用蔬菜＜mg/d为少，≥mg/d为多;g食用水果＜mg/d为少，≥mg/d为多;h吸烟指＞5支/d;i饮酒指累积乙醇量＞g/周表4羔羊胃提取物维B12胶囊对OLGA分期疗效影响因素的多因素回归分析因素P值OR95%CI文化程度0..．～0．油炸食品0.．．～6．他汀类药物0.．5．～1．抗菌药物0.．．～0．三、Hp感染与羔羊胃提取物维B12胶囊疗效的关系患者根据Hp感染情况分为三组，分别为Hp阴性组(入组前Hp检测始终阴性的患者)、既往Hp根除组(既往三个月前已成功根除Hp且入组前检测为阴性的患者)、服药前Hp根除组(入组时Hp为阳性，服用羔羊胃提取物维B12胶囊前成功根除Hp的患者)。三组患者治疗6个月时的OLGA和OLGIM分期有效率差异均无统计学意义(P＞0．05);治疗12个月，各组OLGA分期和OLGIM分期有效率差异无统计学意义(P＞0．05)。虽然根除Hp后使用羔羊胃提取物维B12胶囊对OLGA分期的有效率无明显影响，但可更有效地降低患者OLGIM分期(P＜0．05;表5)。表5不同Hp状态患者治疗后OLGA和OLGIM有效率分析n(%)组别治疗6个月12个月例数OLGA分期OLGIM分期例数OLGA分期OLGIM分期Hp阴性组(51．4)14(40．0)(57．7)7(26．9)既往Hp根除组55(49．1)36(32．1)(55．7)25(41．0)*服药前Hp根除组(50．0)7(26．9)(56．5)14(60．9)*#*与Hp阴性组比较，P＜0．05;#与既往Hp根除组比较，P＜0．05讨论胃癌是我国常见的恶性肿瘤。随着内镜技术的进步和内镜检查的普及，我国胃癌的早诊率正不断提高。但早诊早治仅降低了胃癌的死亡率，对胃癌的发病率并无影响。胃癌预防的关键仍在于病因预防和癌前病变的阻断。大量研究表明，根除Hp能有效降低胃癌的发病率，但在胃黏膜发生萎缩和IM后根除Hp的预防效应逐渐减弱甚至无预防效应。因此，对于CAG尤其是伴有IM的患者进行及时治疗，以阻断或逆转胃黏膜病变的进展，具有非常重要的胃癌预防价值［6-7］。中医药在胃病治疗方面已有悠久的历史，羔羊胃提取物维B12胶囊、摩罗丹、胃复春等药物对胃黏膜萎缩和IM具有一定的逆转效应［5，8-9］。羔羊胃提取物维B12胶囊由天山羔羊第四胃提取物与维生素B12制成，主要成分包含双歧因子、凝乳酶、乳糖酶、胃肠蛋白酶等助消化活性因子［10-11］，可用于治疗慢性胃炎导致的上腹部胀满不适、食欲不佳等［12］。有研究发现，羔羊胃提取物维B12胶囊可逆转胃黏膜萎缩和IM［5］。然而，其对降低CAG的胃癌风险的作用尚未明确。OLGA和OLGIM分期综合了胃黏膜萎缩和IM的部位与程度，能较好地反映胃黏膜病变的严重程度，亦能反映患者的胃癌发生风险。有研究［13］显示，OLGAⅢ期和Ⅳ期患者的胃癌风险为对照组的4．02倍和4．48倍，OLGIMⅢ期和Ⅳ期患者的胃癌风险为对照组的5．83倍和9．24倍。本研究应用OLGA和OLGIM分期变化来评估羔羊胃提取物维B12胶囊对CAG伴IM患者胃黏膜病理变化的作用，从而间接反映药物治疗对患者胃癌发生风险的影响。结果发现该药物能有效降低OLGA高危分期和OLGIM高危分期患者的比例，并使部分患者的萎缩和IM完全消失。说明羔羊胃提取物维B12胶囊能有效降低CAG伴IM患者的OLGA和OLGIM分期，并有可能降低患者的胃癌发生风险。但研究结论尚需行前瞻性长期随访研究进一步证实。本研究进一步行单因素和多因素分析显示，文化程度低、不食用油炸食品、既往使用抗菌药物的患者在接受羔羊胃提取物维B12胶囊治疗后更容易逆转萎缩，而＜55岁的患者更有可能逆转IM。CAG的相关危险因素主要包括Hp感染、吸烟、酗酒、长期食用腌熏食品、油炸食品、高盐饮食、缺乏新鲜蔬菜以及自身免疫性因素、焦虑抑郁等［14］。因此，不食用油炸食品可作为CAG的保护因素，在一定程度上与不食用油炸食品的患者接受羔羊胃提取物维B12胶囊治疗后更易逆转萎缩的结果一致。已有研究［15］发现，文化程度较低的患者对疾病认知度有限，更容易信任医护人员、对治疗的依从性更高，因病所致焦虑的缓解程度、健康教育的有效率均高于文化程度高的患者，故文化程度较低者更易获得理想的治疗效果。本研究结果表明，文化程度较低者更易在羔羊胃提取物维B12胶囊治疗后发生萎缩逆转，但其治疗依从性与文化程度较高的患者相比并无明显差异，其中深层次的原因仍有待研究探讨。IM的发生与年龄密切相关。韩国的一项研究［16］显示，IM的检出率随年龄增加而逐渐升高，60岁后达到最高峰，可高达75%以上。本研究发现，＜55岁的患者更易在羔羊胃提取物维B12胶囊治疗后逆转IM。由此可见，IM是一个经年累积的黏膜病变，病程越长，逆转的难度越大。因此，对IM的逆转治疗应及早施行。此外，本研究还发现，服药前根除Hp和既往根除Hp的患者在治疗12个月后OLGIM有效率更高。一方面再次证实了Hp是胃黏膜IM的致病因素，另一方面也说明根除Hp后尽早联合使用羔羊胃提取物维B12胶囊能获得更好的治疗效果。综上所述，本研究表明羔羊胃提取物维B12胶囊能有效降低CAG伴IM患者的OLGA和OLGIM分期，并有可能降低患者的胃癌发生风险，在胃癌预防中具有较好的临床推广应用价值。然而，本研究来自于单中心，样本量有限，且随访时间仅1年，故结论尚需长期随访的前瞻性研究进行验证。参考文献［1］COＲＲEAP．Humangastriccarcinogenesis:amultistepandmultifactorialprocess:firstAmericanCancerSocietyAwardLectureoncancerepidemiologyandprevention［J］．CancerＲes，，52(24):-．［2］PAＲKYH，KIMN．Ｒeviewofatrophicgastritisandintestinalmetaplasiaasapremalignantlesionofgastriccancer［J］．JCancerPrev，，20(1):25-40．［3］DUY，BAIY，XIEP，etal;CHINESECHＲONICGASTＲITISＲESEAＲCHGＲOUP．ChronicgastritisinChina:anationalmulti-centersurvey［J］．BMCGastroenterol，，14:21．［4］ADAMUMA，WECKMN，GAOL，etal．Incidenceofchronicatrophicgastritis:systematicreviewandmeta-analysisoffollow-upstudies［J］．EurJEpidemiol，，25(7):-．［5］贺欢，刘芳，李芳芳，等．羔羊胃提取物维B12胶囊治疗慢性萎缩性胃炎伴肠化的临床疗效［J］．胃肠病学和肝病学杂志，，24(9):6-8．［6］FOXJG，WANGTC．Inflammation，atrophy，andgastriccancer［J］．JClinInvest，7，(1):60-69［7］KATOM，ASAKAM．Ｒecentdevelopmentofgastriccancerprevention［J］．JpnJClinOncol，，42(11):-．［8］何旭东，龚芸，胡阳黔，等．摩罗丹联合维生素E对慢性萎缩性胃炎伴低级别上皮内瘤变的临床疗效［J］．临床消化病杂志，，29(5):-．［9］刘润，张黎红．胃复春片联合莫沙必利片治疗慢性萎缩性胃炎的疗效观察［J］．医院用药评价与分析，，18(9):-．［10］牛越峰，雒秋江，陈勇，等．7～35日龄羔羊胃肠胃蛋白酶、凝乳酶、乳糖酶活性与其mＲNA相对表达量和胃肠发育的关系研究［J］．新疆农业大学学报，，37(5):-．［11］王世荣，张会文，张克颖．羔羊胃粘膜提取物中双歧因子生物活性检验［J］．中国生化药物杂志，1，15(1):41-43．［12］苟晓，刘兰，王倩，等．羔羊胃提取物维B12胶囊联合叶酸治疗中老年慢性萎缩性胃炎［J］．西南国防医药，，23(1):40-42．［13］JOOYE，PAＲKHK，MYUNGDS，etal．Prevalenceandriskfactorsofatrophicgastritisandintestinalmetaplasia:anationwidemulticenterprospectivestudyinKorea［J］．GutLiver，，7(3):-．［14］WUY，FANY，JIANGY，etal．AnalysisofriskfactorsassociatedwithprecancerouslesionofgastriccancerinpatientsfromeasternChina:a